アメリカ合衆国サンアンドレアス州ロスサントスに住んでいたギャングスター、カール・ジョンソン（通称CJ）は、ギャング同士の抗争の最中、弟の死を切っ掛けに日々の重圧から逃れるべくリバティーシティへ向かう。5年後、兄から母が何者かによって殺害されたという一報を受け、故郷ロスサントスへ戻るが、汚職警官フランク・テンペニーによって殺人犯に仕立て上げられてしまう。また故郷は薬物と汚職に塗れ、所属していたギャング団「グローブストリート・ファミリーズ」も抗争による衰退と分裂の果て、かつての姿を失っていた。CJはファミリーを立て直すため、そして自らの自由を手にするために様々な任務につく。1990年代初期が舞台である
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舞台は1992年のアメリカ西海岸の架空の州、「サンアンドレアス」。州の中には「ロスサントス "Los Santos"」、「サンフィエロ "San Fierro"」、「ラスベンチュラス "Las Venturas"」の3つの都市がある。（サンアンドレアスとはモチーフとなっているロサンゼルス、サンフランシスコ、ラスベガスの都市を並行して走っているサンアンドレアス断層から来ていると思われる）本作の主人公はカール・ジョンソンという名の黒人。
ゲームシステム
フィールドサイズは前作『グランド・セフト・オート・バイスシティ』の約5倍と広大。繁華街は勿論、山岳地帯、砂漠、住宅地、高速道路、農村が追加され、移動可能フィールドの拡大に合わせてストーリーパートも充実し、より重厚なドラマが展開される。ゲームエンジンなどのシステムが前作と異なり新規開発のシステムを採用、その結果ゲーム各部の作り込みもさらに進化。これにより、移動のシームレス化が可能となった（従来のシステムでは、他の”島”に移動する際にデータロードが必要）。そして、前作よりも中に入れる建物が増え、経営するだけではなくその物件がストーリーに影響するなどの要素が追加された。そのため、広範囲、高密度を実現した「究極の『GTA』」とまでいわれている。また、達成度を100%にする為に要する時間も前作の倍以上といわれる[要出典]。PS2版は2人プレイ可能。
乗り物
新たな乗り物として自転車やカート、バギー、白バイ、装甲車、タンクローリーやトレーラー等の大型自動車、ブルドーザーやダンプカー、ミキサー車等の重機、トラクターやコンバインなどの農業機械、ホバークラフト、旅客機、大型航空機、戦闘機、列車（線路上を走るため直進・後退のみ）等が追加され、さらに特殊な乗り物として、背部に装着して空を自由に飛びまわる「ジェットパック」も存在する。また、サンアンドレアスには4つの乗り物の学校（自動車、バイク、船舶、ヘリコプター・飛行機）があり、それぞれ与えられた課題をクリアすることで（ただ単に走り回るだけでも）運転・操縦のスキルが上昇するシステムが追加された。なお、自転車に乗った状態で垂直に飛び上がる「バニーホップ」も可能である。
プレイヤー
プレイヤーキャラは着せ替えに加え、身体にタトゥーを入れたり、床屋で髪形を変えたりすることもできる。これらによりセックスアピール（魅力）の値が上下し、街の人々の評価や後述のガールフレンドからの評価も変化する。加えて体脂肪量・筋肉量・スタミナ・肺活量の概念が追加され、店や屋台で食べ物を食べたり(食べ過ぎると吐き戻してしまう)ジムで体を鍛えたりすることで体型にも変化が出る。筋肉の多寡はそのまま素手の攻撃力の大小に比例し、体脂肪の多寡は運動性（走るスピード、ジャンプ力）に関連する。スタミナは息切れせずに走れる距離、肺活量は潜水時間に関連する。ただし、体脂肪がまったくないと空腹時に体力が減少する。逆に多すぎると一部のミッションが出来なくなる(ダイエットする事でミッションに挑戦することが可能になる)また、従来のシリーズでは海などの水中に落ちると死亡となっていたが、本作は泳ぐことも可能になり（潜水を含む）、加えて壁などへのよじ登り（ジャンプが届く範囲内まで）や、道場で習得することにより、グラウンドパンチなどの特殊な格闘攻撃ができるようになった（ただし、追い討ち系統の攻撃はPS2日本語版においては削除されている）。
加えて、新たなゲームエンジンの採用により、細部の操作性も進化した。例えば、従来のシリーズでは車に乗り込む際にドアを一旦開けたらそのまま乗り込むしかなかったが、本作ではドアを開けた後にその動作を直前でキャンセルすることができる。また、車等の上に乗った際、武器を素手又はメリケンサックにしている状態で攻撃ボタンを押すと、その乗り物を足で踏みつけるアクションが追加されている。本作では一定以上の高さから落下（ヘリ等からの落下）すると残り体力の量に係らず即死となる。（防弾チョッキを着用し、足から着地した場合はライフ1になる。また、水中に飛び込んだ場合を除く）
相違点
Ⅰ．本作はコンピューター対応とＰＳ２対応の二種があり、上記の記述では「乗り物を足で踏みつけるアクションが追加」とあるが、「追い討ち系統」自体がＰＳ２対応ソフトの日本版では削除されているため不可能となっている。
Ⅱ．ＰＳ２版では上記の通り一定以上の高さから落下すると即死となるが、航空機でパラシュート展開可能高度まで上昇後、その航空機より脱出し、パラシュートを展開、パラシュート分離をすると、どのような高度からの落下でも死亡には至らない。（ただし、パラシュート展開から分離まで十分な高度が必要。）
武器
今作の大部分の武器は使用回数を重ねるごとにスキルが上昇し、一定のレベルに到達すれば、連射速度・装填速度・命中率の向上や二丁拳銃も可能になる。新規の火器類においては、サイレンサー付き拳銃、短銃身ショットガン、熱追尾式ロケットランチャーが追加され、特殊なカテゴリにはカラースプレー、消火器、パラシュートなどが追加された。このうち、ディルドー（バイブレーター）と花束は、ガールフレンド（後述）にプレゼントとして渡すこともできる。
また、ナイフを持っている状態で相手の背後から忍び寄ると、頚動脈を切り裂いて一撃で殺害する「ステルス・キル」が発動する。
その他の要素
手配レベル
今作から手配レベルが2以上でも人気の無い場所に行って一定時間が経てば手配が1ずつ下がるようになった。なお、日本版では銃器などで人を撃つと手配レベルが必ず1に上昇する為、厳しくなっている。
サブミッション
本作では、従来の救急・消防・処刑ミッション等に加え、運送ミッション・泥棒ミッション・列車輸送ミッション・採石場ミッション(日本語版のみ死体処理ミッションは内容が変更されている)・ポン引きミッション（PS2日本語版では削除）等、多くの新しいサブミッションが追加されているが、従来のシリーズに登場していた殺戮ミッションは削除されている。
ミニゲーム
ミニゲームでは、ダンスやバスケット、ビリヤード、テレビゲーム、トライアスロンに加え、超高層ビルや上空からのスカイダイビングもできるようになった。また、ガールフレンドと付き合うこともできるのでいままでと比べると自由度が格段に増している。因みにカジノで遊ぶことも出来、かなり本格的である（ルーレット、ブラックジャック、ビデオポーカーなど。これによる借金もちゃんとあり、主人公を殺害するために借金取りが追ってくる）。
その他
カーラジオでは、2パックなどのヒップホップを始めオルタナティブロックやハウスミュージック、その他カントリーミュージックなどが楽しめる。
本作では従来の隠しパッケージシステムにあたるものとして、ギャングタグペイント（LSで100箇所）・写真撮影（SFで50枚）・蹄鉄集め（LVで50個）・オイスター集め（SA全域で50個）の4つが用意されており、それぞれコンプリートすることにより様々な武器がCJのセーブハウス付近に出現する。また、100%コンプリートを達成すると、戦闘機・戦車が実家近くに出現し、賞金がもらえる。
登場人物
登場ギャング・マフィア
グローブストリート・ファミリーズ Grove Street Families
主人公CJが所属するアフリカ系アメリカ人ストリートギャングで、数年前まではかなりの勢力を誇っていたが、CJがいない間に衰退していた。CJの兄であるスウィートがリーダー。ギャングカラーは緑。
バラス Ballas
CJがロスサントスを離れる前から抗争を繰り返していたギャング。最も勢力が強いらしく、各地に根を張っている。ギャングカラーは紫。
ロスサントス・バゴス Los Santos Vagos
こちらも数年前からグローブ・ファミリーと抗争を繰り返してきたメキシコ系ギャング。ギャングカラーは黄色。モデルはラテン・キングス
バリオス・ロス・アステカ Varrios Los Aztecas
構成員のほとんどがヒスパニックだと思われるギャング。シーザー・ビアルパンドも所属している。ギャングカラーは水色。
トライアド Triads
中国系ギャング。ウージー・ムーがこれに所属している。『グランド・セフト・オートIII』や、『グランド・セフト・オート・リバティーシティ・ストーリーズ』にも登場する常連。
サンフィエロ・リファ San Fierro Rifa
トライアドのライバルギャング。ギャングカラーは青。
ダナンボーイズ Da Nang Boys
こちらもトライアドのライバルギャング。ベトナム系。
シンダッコファミリー Sindaccos: イタリア系のマフィア。LVでカジノを経営している。フォードラゴンズカジノにちょっかいを出すことがあり、プラスチック工場で偽造したチップで請求をチョロまかしたりしていた(その度にCJから報復を受けている)。『グランド・セフト・オートIII』や、『グランド・セフト・オート・リバティーシティ・ストーリーズ』にも出てきている常連。
ロシアンマフィア Russian Mafia
ロスサントスに武器の密輸に来た。LVでカジノも経営している。
レオーネファミリー Leone Family
ロージーが代理人を務めるマフィア。LVを牛耳っていると言っても過言ではなく、かなりの勢力を誇っている。ある理由があり、ボスのサルバトーレ・レオーネがカリギュラスカジノに来た。グランド・セフト・オートシリーズのほとんどの話に関わっている。
ホットコーヒー "Hot Coffee"
ガールフレンドとのデートを重ねると別れ際に「コーヒー」に誘われるようになるが、通常では建物の外から音声のみが聞こえるシーンであるところを、ソフトウェアパッチ「Hot Coffee MOD」を使用することで性的な描写を閲覧（と言うよりゲームそのもの）出来ると言うもの。元々PC版が発売された（2005年6月）数週間後に海外の有志が作成した所謂MODであり、問題発覚当時作者当人は元々からプログラムされていた当該シーンのロックを解除するプログラムであると説明し、Rockstar North社側は当初この事実を否定していたが、後に認めた。
これにより、当該性的描写は初めからゲームプログラムとして組み込まれていた事実が成立し、2005年7月14日にはかのビル・クリントン元アメリカ合衆国大統領の妻であるヒラリー・クリントンアメリカ合衆国上院議員が連邦取引委員会に調査要求を出す事態になる等、米国では社会問題となった。
なお、現在では当該描写が閲覧可能なNA版やUK版のオリジナル版は現在販売されておらず、ESRBレーティングも17歳以上向けの「Mature」から成人ソフトにつけられる「AdultsOnly」へと引き上げられた。PS2日本国内版においては、当該描写が根こそぎ削除されている。また、Hot Coffee自体はMODで構成されている為、PS2版ではHot Coffee MODを使用することは出来ない。しかし、改造ツールなどの使用によりPS2版でも問題シーンの閲覧は可能である（問題シーンが削除されているセカンドエディション及び日本版では閲覧不可）。
ラジオ局・サウンドトラック
日本語版について
発売に至るまでの経緯
本作の日本国内版発売は当初2005年秋の予定であった。しかし、性的シーン疑惑などがきっかけで本シリーズについての規制論争が活発となり、SCE等のハードメーカーが自主規制基準を強化と発表したため暗礁に乗り上げた。
どのハードから発売されるか未定となり、発売予定日も2006年1月末に伸びたが、予定されていた1月を過ぎた時点でも公式な発表が全くない状態が続く。しかし、2006年5月29日にカプコンの辻本憲三社長が「まだ検討段階」と前置きした上で、米国で問題となっている性的描写部分を削除し、ゲーム業界団体の審査を経た上で、2006年末にプレイステーション2向けに発売するとの見解を述べた。
2006年11月に入り日本語版の発売日などの情報が発表された。同月10日には日本語版公式サイトもオープン。
そして2007年1月25日に発売した。価格は7,329円(税込)で、ハードはプレイステーション2。 日本語版のみの追加要素は無い。早期購入特典はストーリーが始まる直前の物語を描いたイントロダクションDVD。約20分の内容となっている。 このイントロダクションDVDはスペシャルエディションの特典DVD内の「SAN ANDREAS:THE INTRODUCTION」に日本語訳をつけたものである。
スペシャルエディションの特典DVDにはこの他にロックスターゲームスが手がけた「SUNDAY DRIVER」というドキュメンタリー映画も収録されているがこれは日本版の特典DVDでは省かれている。
CEROの審査によると、「Z（18歳以上のみ対象）」であり購入規制の対象となる。そのため、原則として18歳未満は購入することができない。 また、テレビCMのメーカーロゴ（カプコン）の前にも、ほんの一瞬だけだが、CERO審査マークと、いわゆる「グロテスクな表現を含む旨の注意喚起ステッカー」の画像とともに、「18歳未満の方には販売しておりません。」という表記がはっきりとなされている。
従来の作品との仕様変更・相違点
この節の内容に関する文献や情報源を探しています。ご存じの方はご提示ください。出典を明記するためにご協力をお願いします。
SCEによる修正要求箇所は60箇所にも上り、これに伴いロックスターゲームズ社は様々な調整を行った[1]。なお、カプコン公式サイトによれば変更・削除された点は以下の通りである。なお、ゲーム中の達成度は問題なく100%になるとされている[2]。
中にはゲームバランスを崩してしまう様なものもあり、ファンからは「改悪だ」「何のためのZ指定だ」などと批判され、日本語版の売り上げがあまり伸びなかった一因であるとも言われており、日本国内でも有志により日本語化パッチが開発されている事からPC海外版の需要が高い。
人を倒しても、お金が出ない(金銭目的の無差別殺人を防ぐ為と思われる)
倒れている人の生死にかかわらず、追撃をすることができない（銃ではできる）
通常使用可能であった踏みつけや格闘技のグラウンドアタックも削除された。ラスベンチュラスで習得できる掴み技の追加攻撃、下段蹴りは使用可能。
銃（スナイパー、サイレンサー含む）などで人を撃ったりナイフで攻撃した瞬間、人に見られたか否かに関係なく手配レベルが1に上昇する。ステルス・キルは無効である。
バラスなど敵対するギャングを攻撃した場合も同様である。それに対し、敵側は容赦なく攻撃してくる。
ミッションで殺せと指示される抹殺対象はこの修正を受けていないが[3]、抹殺対象を取り囲んでいる仲間や護衛などは修正の対象になってる。
そのため、日本語版では敵から一方的に攻撃される事が多くなり、ゲーム上のパワーバランスが崩壊している。
一般人殺害を目的とするストーリーに直接関連のない2人プレイ用ミッション（2件）の削除
性的描写の含まれる、ストーリーに直接関連のない職業ミッション（ポン引きミッション）の削除
その他上記の表現を含むシーン等の変更及び削除
所謂「ホットコーヒー」の場面で、Windows版等ではMODを使用しないまでも建物の外からの様子（音声のみ）を窺えたが、日本語版では音声を含む該当シーンの全てが削除されている。
頭を撃つと首が飛んだり、コンバインで人間を収穫するとバラバラになる等の表現の削除。
ミッション"Reuniting the Families"で、逃走中に警官がヘリのローターでバラバラにされるシーンを削除
ミッション"Gone Courting"におけるCJとカタリーナのやり取りのシーン（喘ぎ声がある）を削除
ミッション"Body Harvest"でテンペニーがマリファナを吸引するシーンを削除
ミッション"555 We Tip"におけるホテルのボーイ、"Architectural Espionage"におけるカメラを持った旅行者など、ミッション中にて危害を加える対象の一般人を、ギャングメンバーおよびその関係者に変更
ミッション"End of the Line"におけるスモークの麻薬吸引シーンを削除
採石場の死体を処理するミッション内容を警官隊を欺くために使ったマネキンを処分するとの内容になっている。
採石場の爆弾犯の死体処理ミッションを削除。2007年1月25日カプコンから発行されたオフィシャル・ストラテージガイド日本語版には、このミッションの攻略方法が掲載されている
また、日本語翻訳版攻略本もこれらに沿って該当記事が削除され、空白になっていたりイラストに挿げ替えられたりしている。